协和医院黄恺教授团队发现脂肪肝病重要发病机制

新闻网讯（通讯员 黄冬香 涂晓晨）12月13日,《肝脏病学杂志》（Journal of Hepatology）在线发表了协和医院黄恺教授团队在肝脏代谢领域的一项研究成果 “PARP1-mediated PPARα poly(ADP- ribosyl)ation suppresses fatty acid oxidation in non-alcoholic fatty liver disease. (DOI: 10.1016/j.jhep.2016. 11.020) ”。

非酒精性脂肪性肝病（俗称脂肪肝）在我国成年人中的发病率超过15%，严重危害人民身体健康。然而，因其发病机制尚不清楚，使得国际上缺乏有效的治疗手段。黄恺教授团队最近的研究表明，肝脏组织中1型多聚ADP核糖合成酶（poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP1，EC 2.4.2. 30）的异常激活在非酒精性脂肪性肝病的发病过程中起着重要作用。PARP1是一种广泛存在于真核细胞内的多功能核蛋白酶，在调节真核细胞应对各种应激反应的过程中起着重要作用。目前认为，PARP1能够被多种细胞应激因素（包括氧化/硝化应激，基因组应激、环境应激等等）所激活；活化后的PARP1通过对不同种类的底物蛋白进行多聚ADP核糖化修饰，从而在一系列重要的细胞生理和病理生理过程中起着调控枢纽作用，决定细胞的命运。在该课题研究中，黄恺教授团队首次发现调控细胞内脂肪氧化和清除的关键性核受体PPARα 是PARP1的底物蛋白，可以被PARP1催化的多聚ADP核糖化作用所修饰。通过修饰PPARα，活化的PARP1抑制了肝脏组织中参与脂肪氧化清除的一系列基因表达，促使脂肪堆积并发生炎症反应，并最终导致非酒精性脂肪性肝病发生、发展和恶化。

黄恺介绍，该研究不仅证伪了一个长期影响细胞代谢领域的经典假说，即“PARP1通过降低“长寿蛋白”Sirtuin 1的活性来抑制线粒体氧化”理论，而且进一步揭示PPARα的多聚ADP核糖化修饰在此过程中起着关键作用。除了生物学上的意义，该项研究还解释了长期困扰脂肪肝治疗领域的一个重要临床科学问题，也就是为什么临床上常用的PPARα激动剂对脂肪肝的治疗效果不佳的机制，证实PARP1异常激活是脂肪肝患者肝脏中PPARα表达下降的关键因素，从而为脂肪肝的治疗进步找到了一个非常有前途的新方法，具有非常好的临床应用前景。

在黄恺主持的该项研究中，协和医院黄坤博士、博士生杜萌、谭新和“”入选者王琳教授、杨玲教授，以及黄丹副教授等多位研究人员均作出了重要的贡献。